名古屋地方裁判所 平成６年（ヨ）７２８号 決定 1996年2月28日
東京都文京区小石川四丁目六番一〇号
債権者
エーザイ株式会社
右代表者代表取締役
内藤晴夫
右代理人弁護士
田中克郎
同右
松尾栄蔵
同右
石原修
同右
高市成公
同右
山口芳泰
同右
森﨑博之
同右
中村勝彦
同右
升本喜郎
同右
寺澤幸裕
同右
赤澤義文
同右
長坂省
同右
千葉尚路
右輔佐人弁理士
稲葉良幸
同右
大賀眞司
同右
千且和也
名古屋市東区葵三丁目二四番二号
債務者
大洋薬品工業株式会社
右代表者代表取締役
新谷重樹
右代理人弁護士
脇田輝次
右輔佐人弁理士
小野信夫
主文
一 本件申立てを却下する。
二 申立費用は、債権者の負担とする。
事実及び理由
第一 申立て
一 債務者は、別紙物件目録記載の物件を製造し、販売し、又は譲渡してはならない。
二 債務者の別紙物件目録記載の物件に対する占有を解いて、債権者の委任する管轄地方裁判所執行官にその保管を命ずる。
三 執行官は前項の趣旨を適当な方法で公示しなければならない。
第二 争いのない事実等
一 ドイツ国所在のアスタ ファルマ アクチエンゲゼルシャフトは、次の特許権（以下「本件特許権」といい、その特許公報は、別紙１のとおり。）を有しており、債権者は、実施地域を日本全国として、その専用実施権を有している。
特許番号 特許第一０四一四四三号
発明の名称 塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその酸付加塩の製造方法
出願日 昭和四七年一月二二日
公告日 昭和五五年八月一五日
登録日 昭和五六年四月二三日
二 本件特許権の目的物質は、本件特許権の優先権の主張の基礎となる第一国（スイス国）の出願日である昭和四六年一月二二日以前に、日本国内において、公然知られていなかったものであるところ、債務者は、本件特許権の目的物質の一つである塩酸アゼラスチンを含有する別紙２物件目録記載の医薬品（以下「本件薬品」という。）につき、厚生大臣から薬事法による製造承認を受け、厚生省の薬価基準の収載を受けた。
第三 争点とこれに関する当事者の主張の要旨
一 争点
本件薬品が含有する塩酸アゼラスチンの製法は、本件特許権の技術的範囲に属するか。
二 当事者の主張の要旨
１ 債権者の主張
（一） 本件薬品に含まれる塩酸アゼラスチンは、特許法一０四条により、本件特許権の方法により生産されたものと推定される。
（二） 仮に、本件薬品に使用する塩酸アゼラスチン原末が、債務者の主張１の方法で製造されているとしても、別紙３「大洋薬品方法」記載の方法と別紙４「遼東化学方法」記載の方法を合わせた方法（以下、合わせて「債務者方法」という。）は、以下のとおり、本件特許権の技術的範囲に含まれる。
<１> 均等１
本件特許権の特許請求の範囲第一項の方法（以下「第一発明」という。）で塩酸アゼラスチンを製造する場合、その方法の一つとして、
<省略>
で表されるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルと
<省略>
で表される１－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ヒドラジン２塩酸塩（以下「本ヒドラジン化合物」という。）とを反応させて、塩酸アゼラスチンを得る方法が挙げられるが、本件特許権の基礎となる技術的思想は、
<省略>
で表される骨格（以下「骨格１」という。）を形成する点にその基礎となる技術的思想が存在するから、右方法に即していえば、
<省略>
で表される骨格（以下「骨格２」という。）を有する化合物と本ヒドラジン化合物とを反応させ、骨格１を形成する点にその基礎となる技術的思想が存在するといえる。
ところで、債務者方法は、その出発物質の一つである無水フタル酸が骨格２を有しているから、骨格２を有する化合物に本ヒドラジン化合物を反応させて、骨格１を形成し、塩酸アゼラスチンを製造するものであり、第一発明と同様の作用効果を有しているとともに、本件特許権出願の優先日当時、第一発明の出発物質の一つであるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子エステルと債務者方法の出発物質である無水フタル酸は、置換可能かつ置換容易であった（もう一つの出発物質である本ヒドラジン化合物は、第一発明と債務者方法とで共通している。）。
そもそも、債務者方法にはアラルキル化及び脱カルボニル化の工程が含まれているが、右アラルキル化の工程は、
<省略>
で表される骨格（以下「骨格３」という。）を導入する工程であるところ、第一発明においては既にアラルキル化済のベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルが出発物質として用いられており、また、右脱カルボニル化の工程は、骨格２を有し、骨格３を有していない無水フタル酸に本ヒドラジン化合物を反応させてその後にアラルキル化を行う工程をあえて採用したことにより必要となる工程であって、アゼラスチンの製造においては本来不要である。したがって、右アラルキル化及び脱カルボニル化の工程は、いずれも本件特許権（又はその専用実施権）の侵害を判断するに当たっては、全く考慮する必要がない。
以上により、債務者方法は、第一発明と実質的には同一の方法であって、その技術的範囲に属する。
<２> 均等２
第一発明の出発物質の一つであるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルは、無水フタル酸と骨格３を有する
<省略>
で表されるＰ－クロロフェニル酢酸を反応させて得られることは周知の事実である。したがって、第一発明により塩酸アゼラスチンを得る場合には、別紙５の「特許方法」記載の工程、すなわち無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸を反応させた後、本ヒドラジン化合物を反応させて作られる（別紙５の記載により説明すれば、式Ａの化合物と式Ｂの化合物を反応させた後、式Ｃの化合物を反応させて塩酸アゼラスチンを得る。）。
これに対して、債務者方法は、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルを用いて塩酸アゼラスチンを得ると、本件特許権を直接侵害してしまうから、それを虞れて形式的にそれを回避しようと試みたものである。すなわち、債務者方法は、別紙５の記載により説明すれば、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステル自体の製法として周知な式Ａの化合物と式Ｂの化合物とを反応させる段階で、先に式Ａの化合物と式Ｃの化合物を反応させ、その後に式Ｂの化合物を反応させているに過ぎないものである（なお、別紙５の「特許方法」で使用する化合物Ｂは、Ｐ－クロロフェニル酢酸と呼ばれるカルボン酸であるのに対し、別紙５の「債務者法」で使用する化合物Ｂは、Ｐ－クロロフェニル酢酸 ｔ－ブチエステルと呼ばれるエステルであるが、エステルはカルボン酸の誘導体であり、両者はカルボニル基（－Ｃ＝Ｏ）を有する点で共通し、両者ともに、このカルボニル基の電子吸引性を利用してアゼラスチンの有する
<省略>
で表されるＰ－クロロベンジル基を導入するという同一の機能を有するものであるから、アゼラスチンの製造においては、等価といって何ら差し支えない。）。つまり、債務者方法は、第一発明の一つである別紙５の「特許方法」記載の方法とは、原料化合物を反応させる順序が異なるに過ぎないのであり、明らかに第一発明の脱法行為である。債務者方法は、本件特許権出願の優先日当時、当業者が自己の専門知識と公知技術とに基づいて、第一発明から容易に想到できるものであり、第一発明と均等方法であることから、本件特許権の技術的範囲に属するものと評価されるべきである。
２ 債務者の主張
（一） 債務者方法
本件薬品に使用する塩酸アゼラスチン原末は、別紙３「大洋薬品方法」記載の方法により債務者自ら製造するものであるが、右方法の原料である４－（Ｐ－クロロフェル－ｔ－ブトキシカルボニルメチル）－２－（ヘキサヒドロー１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－１（２Ｈ）－フタラジノンは、債務者が遼東化学工業株式会社（以下「遼東化学」という。）から購入しており、遼東化学は、右原料を、別紙４「遼東化学方法」記載の方法（以下「遼東化学方法」という。）により製造している。
したがって、右各方法は、本件特許権の方法とは異なるものであるから、債権者の申立ては理由がない。
（二） 均等に対する反論
<１> 均等１に対して
債権者主張のように、骨格２を有する化合物と本ヒドラジン化合物とを反応させることに、第一発明の基礎となる技術的思想が存在するのであれば、骨格２を有さないベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸やその反応性誘導体などは、第一発明に含まれないことになるから、特許請求の範囲から排除されているはずであるところ、これらは排除されていない。むしろ、第一発明は、２－（Ｐ－クロロフェニルメチルカルボニル）安息香酸（またはその反応性誘導体）と１－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ヒドラジンを反応させ、フタラゾン環を形成させてアゼラスチンを得る技術思想を開示するものと把握すべきである。
そして、遼東化学方法で１－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ヒドラジン２塩酸塩と無水フタル酸とを反応させることにより製造されるのは、２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩であるのに対し、第一発明で製造される化合物はアゼラスチン又はアゼラスチン塩酸塩であって、目的物質が異なることは明らかであり、両方法の作用効果が同一であるはずはないから、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルと無水フタル酸との間には、置換可能性がないばかりか、置換容易性もない。
そもそも、同一目的物質（遼東化学方法では目的物質も異なる。）を得るために、従来の方法で用いていたものと異なる原料化合物を用いれば、新しい処理工程が必要となったり、また、逆に従来存在していた工程が不要となったりすることは当然のことであり、その場合異なった原料を用いる方法を従来の方法と明らかに相違する方法であると判断することは当業者の技術常識である。それにもかかわらず、異なった原料を用いた結果必要となり、意味をもって存在する工程を、明確な理由もなく特許権侵害の判断に当たって全く考慮する必要がないとする債権者の主張は、当業者の技術常識から掛け離れた全く妥当性を欠くものである。
<２> 均等２に対して
(a) 債権者は、別紙５の「特許方法」記載の方法を第一発明と称しており、明らかに第一発明を誤解している。すなわち、債権者は、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルが無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸の反応により得られることは当業者に周知であると主張するが、周知ではない上、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルの製法は多数存在し、債権者の主張する製法は決して唯一のものではないから、仮に、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルが、無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸の反応により得られるものであるとしても、これのみを採り上げて第一発明を設定することは乱暴な議論である。
(b) 次に、債権者は、別紙５を使用した比較において、第一発明も債務者方法も二段階反応としているが、これも誤っている。別紙５の「特許方法」は、アラルキル化反応、脱炭酸－脱水反応及び環形成反応が行われるから、二段階反応とはいえず、また、債務者方法も、環形成反応、アラルキル化反応及び脱カルボニル化反応まりなる三段階反応である。そもそも、第一発明は、一段階反応であるから、特許請求の範囲にも発明の詳細な説明の中にも全く記載されていない無水フタル酸やＰ－クロロフェニル酢酸を用いて第一発明を勝手に二段階反応とし、これらを第一発明の出発物質とするのは暴論である。
(c) また、債権者は、別紙５の「特許方法」における化合物Ｂと別紙５の「債務者法」における化合物Ｂがあたかも同一物の如く表記しているが、別紙５の「特許方法」で使用する化合物Ｂは、Ｐ－クロロフェニル酢酸と呼ばれるカルボン酸であるのに対し、別紙５の「債務者法」で使用する化合物Ｂは、Ｐ－クロロフェニル酢酸 ｔ－ブチエステルと呼ばれるエステルであり、カルボン酸とエステルは性質も異なり、分類的にも異なる化合物とされていることは周知であるから、これらを同一の化合物Ｂと表記するは明らかな誤りである。この点につき、債権者は、Ｐ－クロロフェニル酢酸とＰ－クロロフェニル酢酸 ｔ－ブチエステルは、アゼンラスチンに存在するＰ－クロロベンジル基を導入するという同一の機能を有するものであるから、アゼラスチンの製造においては、等価といって何ら差し支えない旨主張するが、別紙５の「債務者法」において、Ｐ－クロロフェニル酢酸 ｔーブチエステルの代わりにＰ－クロロフェニル酢酸を使用しても、アゼラスチンを製造することは不可能であるから、その主張は誤りである。
(d) ところで、債権者の均等２の主張が、いわゆる均等方法の主張であるとすると、債務者方法で使用されるどの二つの化合物が、それぞれ第一発明の出発原料及び目的物に対応するのか、債務者方法のどの工程が第一発明の工程に該当し、相違する原料及び工程については、どのような理由でそれぞれ置換可能性及び置換容易性があるかを明らかにしなければならないところ、債権者は、第一発明の出発原料について、本件特許権の明細書にも全く記載されていない製造方法を持ち出し、その製法が周知であるとして、同製法と債務者方法とを対比するという均等の要件を完全に無視した主張をしており、失当というべきである。また、債権者の均等２の主張が、いわゆる迂回方法の主張であるとすると、そもそも迂回方法とは、特許発明の侵害を避けるため、技術的必然性がないのにわざわざ余分な工程を付加、迂回して同一物を製造する方法であるところ、化学特許方法では、出発物質、処理手段及び目的物質が発明要旨を構成するから、一工程の反応である第一発明についての迂回方法とは、２－（４－クロロベンジルカルボニル）安息香酸（出発物質）にＮ－メチル－パーヒドロアゼピン－４－イル－ヒドラジンを作用させ（化学手段）、アゼラスチン（目的物質）を得る一工程方法に対し、出発物質及び目的物質は同一であるが、化学手段を増加させた多工程方法のうち工程の増加に技術的必然性のないものをいうと解される。そうすると、第一発明が二段階反応であることを前提とし、債務者方法がその前後の工程を入れ替えたものであるとの債権者の主張は、第一発明を二段階反応とすること自体全くの誤りであるとともに、これを前提に迂回を論ずるものであるから、その前提を誤った失当なものである。
第四 当裁判所の判断
一 債権者が、本件特許権の専用実施権を有すること、債務者が、本件特許権の目的物質の一つである塩酸アゼラスチンを含有する本件薬品につき、厚生大臣から薬事法による製造承認を受け、厚生省の薬価基準の収載を受けたことは当事者間に争いがなく、また、証拠（乙一の一、二、乙二ないし五、乙六の一ないし六、乙七、乙八の一ないし三、乙九ないし一四、乙一五の一ないし五、乙一八、乙二０の一、二、乙二一）と審尋の全趣旨によれば、債務者薬品に使用する塩酸アゼラスチンは、まず、遼東化学において別紙４「遼東化学方法」記載の工程が行われた後、続けて債務者において別紙３「大洋薬品方法」記載の工程が行われることによって得られるものであることが一応認められる。
二 そこで、右二つの方法を合わせた方法（債務者方法）が、本件特許権のうち、第一発明の技術的範囲に属するかどうかを検討する。
１ 第一発明は、
式１
<省略>
で表される化合物又はその反応性誘導体と、
式２
<省略>
で表されるヒドラジン化合物とを反応させてベンジルフタラゾン誘導体（最終的には、これに適当な酸を用いて生理学上許容し得る酸付加塩に変えるか又は得られるベンジルフタラゾン誘導体の塩を遊離の塩基に変えるしとにより得られる塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその酸付加塩）を製造するものである。これに対し、債務者方法は、出発物質として本ヒドラジン化合物と無水フタル酸を使用している。そして、本ヒドラジン化合物は、式２のＰが０、<省略>が窒素原子をメチル基で置換したパーヒドロアゼピニル基である場合であるから、式２で表されるヒドラジン化合物に含まれる。しかし、無水フタル酸は、環状構造を有しているから、環状構造を有していない式１で表される化合物には含まれない。そこで、以下、無水フタル酸が式１で表される化合物の反応性誘導体に含まれるか否かについて検討する。
本件特許権の特許公報によれば、第一発明は、式１で表される化合物又はその反応性誘導体とヒドラジン化合物を反応させ、その反応により直接的にベンジルフタラゾン誘導体を得る方法であり、右ベンジルフタラゾン誘導体は、
<省略>
で表される環状塩基性残基がそのフタラゾン核の第２位にあるアミド性窒素原子と、該環状塩基性残基の炭素原子により直接又はアルキレン鎖を介して結合していることに特徴がある（特許公報６欄18ないし22行参照）が、右環状塩基性残基は、式２で表されるヒドラジン化合物にもともと存在したものがそのまま供給されたものであると認められるから、ベンジルフタラゾン誘導体に存在する
<省略>
で表されるベンジル基は、他方の出発物質から供給されるか、他方の出発物質とヒドラジン化合物との反応により形成されるものである必要がある。したがって、式１で表される化合物の反応性誘導体とは、少なくとも、ベンジル基を含むか、ヒドラジン化合物との反応によりベンジル基を形成できるものでなければならないものというべきである（このことは、本件特許権の特許公報10欄６行以下に、式１で表される化合物の反応性誘導体の例として掲げられた化合物のすべてが、ベンジル基を含むか、ヒドラジン化合物との反応による環状基の開裂でベンジル基を形成できるものであることからも裏付けられる。）。
しかしながら、債務者方法においては、無水フタル酸と本ヒドラジン化合物とを反応させても
<省略>
で表される２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩を生成するに過ぎず、ベンジル基を形成することができないから、無水フタル酸は、第一発明における式１で表される化合物の反応性誘導体に含まれるものとはいえない。
また、第一発明が一工程の反応で直接的にベンジルフタラゾン誘導体を製造する方法であるのに対し、債務者方法は、環形成、アラルキル化及び脱カルボニル化によりベンジルフタラゾン誘導体の一つであるアゼラスチンを得る三段階の反応であるから、処理手段も異なっている。
したがって、第一発明と債務者方法とでは、出発物質と処理手段（反応工程）が異なっているから、債務者方法は、第一発明の構成要件を充足しない。
２ 債権者は、債務者方法が、第一発明の一実施例であるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルと本ヒドラジン化合物を反応させることによりアゼラスチンを得る方法と均等であるとの主張をする。
しかし、右方法は、両出発物質を反応させることにより直接的にアゼラスチンを得る方法であるのに対し、債務者方法においては、ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルの代わりに無水フタル酸を使用するものであるとはいっても、得られるのは２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－４－ヒドロキシ１（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩であり、アゼラスチンではないから、第一発明とは作用効果が異なっている（なお、債権者は、債務者方法で用いられている脱カルボニル化の工程は、骨格２を有し、骨格３を有していない無水フタル酸に本ヒドラジン化合物を反応させてその後にアラルキル化を行う工程をあえて採用したことにより必要となる工程であって、アゼラスチンの製造においては本来不要であり、右アラルキル化及び脱カルボニル化の工程は、いずれも本件特許権（又はその専用実施権）の侵害を判断するに当たっては、全く考慮する必要がない旨主張するが、無水フタル酸は、本ヒドラジン化合物と反応させただけではベンジル基を形成することはできないのであるから、その反応後において、さらにアゼラスチンに存在すべきベンジル基を形成するための工程が必要とされるのは当然のことであり、債務者方法におけるアラルキル化及び脱カルボニル化の工程は、アゼラスチンを製造するに当たって意味の有る工程であって、不要な工程であるとは決していえない。）。
したがって、債務者方法は、第一発明と均等であるとはいえない。
３ また、債権者は、第一発明の出発物質の一つであるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルは、無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸とを反応させて得られるから、第一発明は、無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸とを反応させ、さらに本ヒドラジン化合物を反応させてアゼラスチンを得る方法であるとして、債務者方法は、それとは原料化合物を反応させる順序が異なるに過ぎず、本件特許権出願の優先日当時、当業者が第一発明から容易に想到できるものであるから、本件特許権の技術的範囲内に属すると評価すべきである旨主張する。
しかしながら、第一発明の出発物質があくまで「式１で表される化合物又はその反応性誘導体」と「式２で表されるヒドラジン化合物」であることは、特許請求の範囲の記載から明らかであり、「式１で表される化合物又はその反応性誘導体」の一つであるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の分子内エステルが、無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸を反応させて得られるとしても、その工程は第一発明の出発物質を製造するための前提工程であって、第一発明とは無関係である。したがって、第一発明とは無関係な前提工程までを第一発明の中に取り込み、あたかも第一発明の出発物質が無水フタル酸とＰ－クロロフェニル酢酸であるかのような主張をし、それと債務者方法とを対比して、両者は単に原料化合物の反応順序が異なるに過ぎないから、債務者方法は、第一発明の技術的範囲に属するとの債権者の主張は、そもそも特許請求の範囲の記載を逸脱した解釈であって、採用できない。
４ したがって、債務者方法は、第一発明の技術的範囲に属さない。
三 よって、債務者方法により製造された塩酸アゼラスチンを含有する本件薬品を製造し、販売し、又は譲渡する行為は、本件特許権又はその専用実施権を侵害するものとはいえない。
第五 結論
以上判示したところによれば、債権者の本件申立ては、債務者に対する差止請求権の疎明がないことに帰するから、これを却下することとして、主文のとおり決定する。
平成八年二月二八日
（裁判長裁判官 岡久幸治 裁判官 森義之 裁判官 田澤剛）
別紙 １
日本国特許庁（ＪＰ） <11>特許出願公告
<12>特許公報（Ｂ２） 昭55-31154
Int.Cl.3Ｃ 07 Ｄ 401／04 401／06 403／04 403／06 451／02 453／02／Ａ 61 Ｋ 31／50 （Ｃ 07 Ｄ 401／04 237／00 211／00） （Ｃ 07 Ｄ 401／06 237／00 211／00） （Ｃ 07 Ｄ 403／04 237／00 223／00） （Ｃ 07 Ｄ 403／06 237／00 207／00） 識別記号ＡＥＭ 庁内整理番号6670－4Ｃ 6670－4Ｃ 6670－4Ｃ 6670－4Ｃ 6736－4Ｃ 6736－4Ｃ公告 昭和55年(1980)８月15日 発明の数 ３
塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその酸付加塩の製造方法
<21>特願 昭47－8688
<22>出願 昭47(1972)１月22日
公開 昭47－16486
昭47(1972)９月１日
優先権主張 <32>1971年１月22日<33>スイス（ＣＨ）
<31>1912／71
<72>発明者 デイートリツヒ・フオーゲルザング
ドイツ連邦共和国ヘルプブ4913レルヘンヴエーク11番
<72>発明者 ゲルハルト・シエフラー
ドイツ連邦共和国ゼネＩ4814ハウプトシユトラーセ56番
<72>発明者 ノルペルト・ブロツク
ドイツ連邦共和国ウエーレントルプ4801アムレハーゲン222番
<72>発明者 デイーテル・レンケ
ドイツ連邦共和国ピーレフエルト4800イエレンペツカーシユトラーセ117番
<71>出願人 アスターヴエルケ・アクチーエンゲゼルシヤフト・ヘミフシエ・フアブリーク
ドイツ連邦共和国ブラツクヴエーデ／ヴエストフアーレン4812ビーレフエルデルシユトラーセ79－91
<74>代理人 弁理士 山下白 外１名
<57>特許請求の範囲
１式
<省略>
で表わされる化合物又はその反応性誘導体を式<省略>で表わされるヒドラジン化合物と反応させ、そして、所望により得られるペンジルフタラゾン誘導体を生理学的に許容し得る付加塩に変えるか又は得られるベンジルフタラゾン誘導体の塩を遊離の塩基に変え、そして所望により、得られるラセミ混合物を光学的に活性な対体に分割することを特微とする、式
<省略>
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は置換もしくは非置換のアミノ基を表わし、Ｘは式－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－又は<省略>で表わされるアルキレン基であり、ｍ及びｎは同じであつても相異なつていてもよく、１又は２であり、は０又は１であり、そして基<省略>はその窒素原子Ｃ1～6アルキルー置換されうるピロリジニル、ピペリジル又はパーヒドロアゼビニル基であるか、あるいはキヌクリジニル又はトロパニル基であるが、ただしキヌクリジニル又はトロパニル基は上記フタラジノンの２－窒素原子にキヌクリジニル又はトロパニル基の炭素原子を介して直接結合しそしてその他の基はフタラジノンの２－窒素原子に直接か又は式－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－又は<省略>のアルキレン基介して結合する）で表わされる塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその生理学的に許容しうる酸付加塩の製造方法
２式
<省略>
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは後記の意味を有し、基<省略>はその窒素原子が水素により置換されているピロリジニル、ピペリジルまたはパーヒドロアゼビニル基である）
で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させ、そして、所望により得られるベンジルフタラゾン誘導体を生理学的に許容し得る酸付加塩に変えるか又は得られるペンジルフタラゾン誘導体の塩を遊離の塩基に変え、そして所望により、得られるラセミ混合物を光学的に活性な対掌体に分割することを特微とする、式
<省略>
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は置換もしくは非置換のアミノ基を表わし、Ｘは式－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2又は<省略>で表わされるアルキレン基であり、ｍおよびｎは同じであつても相異なつていてもよく、１又は２であり、ｐは０又は１であり、そして基<省略>はその窒素原子がＣ1～4アルキルー置換されたピロリジニル、ピペリジル又はバーヒドロアゼビニル基である）
で表わされる塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその生理学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。
３式
<省略>
で表わされる化合物を式
<省略>
（式中Ｑはアミド窒素原子の置換の際に脱離される原子又は基を表わす）
の化合物と反応させ、そして、所望により得られるベンジルフタラゾン誘導体を生理学的に許容し得る酸付加塩に変えるか又は得られるベンジルフタラゾン誘導体の塩を遊離の塩基に変え、そして所望により、得られるラセミ混合物を光学的に活性な対掌体に分割することを特微とする、式
<省略>
（式中、Ｒ1及びＲ2は異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は置換もしくは非置換のアミノ基を表わし、Ｘは式－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2又は<省略>で表わされるアルキレン基であり、ｍ及びｎは同じであつても相異なつていてもよく、１又は２であり、ｐは０又は１であり、そして基<省略>はその窒素原子がＣ1～4アルキルー置換されうるビロリジニル、ビペリジル又はバーヒドロアゼビニル基であるか、あるいけキヌクリジニル又はトロパニル基であるが、ただしキヌクリジニルヌはトロパニル基は上記フタラジノンの２－窒素原子にキヌクリジニル又はトロバニル基の炭素原子を介して直接結合しそしてその他の基はフタラジノンの２－窒素原子に直接か又は式－ＣＨ2、－ＣＨ2ＣＨ2－又は<省略>のアルキレン基を介して結合する）で表わされる塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその生理学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。
発明の詳細な脱明
本発明は、高い抗ヒスタミン作用を有する新しい塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその生理学上許容し得る酸付加塩の製造方法に関する。
本発明方法により得られる新しいベンジルフタラゾン誘導体は、環状塩基性残基がそのフタラゾン核の第２位にあるアミド性窒素原子と、該環状塩基性残基の炭素原子により直接又はアルキレン鎖を介して結合していることが特微である。塩基性置換フタラゾン化合物は例えば独国特許第１０４６６２５号明細書などにより既に知られている。これらフタラゾン化合物は、脂肪族アルキレン鎖上に置換された塩基性残基を有する化合物であり、この塩基性残基は二個のアルキル基により置換されているか又はアルキレン基により置換されて環状残基を形成している第３級アミンである。しかしながら、これらの環状塩基性残基はフタラゾン核のアミド性窒素原子とは該環状アミンの窒素原子によりアルキレン鎖を介して結合している。
本発明による塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体は式１
<省略>
（式中、Ｒ1及びＲ2同一又は異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又け置換もしくは非置換のアミノ基を表わし、Ｘは式－ＣＨ2、－ＣＨ2ＣＨ2又は<省略>で表わされるアルキレン基差であり、ｍ及びｎは同じであつても相異なつてもよく、１又は２であり、ｐは０又は１であり、そして基<省略>はその窒素原子がＣ1～4アルキルー置換されうるピロリジニル、ビペリジル又はパーヒドロアゼビニル基であるか、あるいはキヌクリジニル又はトロパニル基であるが、ただしキヌクリジニル又はトロパニル基は上記フタラジノンの２－窒素原子にキヌクリジニル又はトロパニル基の環炭素原子を介して直接結合しそしてその他の基はフタラジノンの２－窒素原子に直接か又は式－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－又は<省略>のアルキレン基を介して結合する）で表わされる。
式１の化合物及びその生理学上許容し得る酸付加塩のうちでも、式中のＲ1及びＲ2が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はトリフルオロメチルであつてｍ及びｎが１又は２であるものが特に有好な性質を有している点で好ましい。特に好ましいものはＲ1が前述の如き基を表わし、Ｒ2が水素原子である化合物である。
これらの化合物のうちでも、式中のＸが－ＣＨ2であるか又は<省略>であるようなベンジルフタラゾン化合物及び塩類が好ましい。
この化合物群のうちでも、その外に<省略>基がその環状基差内に４～７個の炭素原子を含有する化合物、特に該基がＮ－置換ピロリジニル、ビペリジル、パーヒドロアゼビニル、キヌクリジル、トロバニル及びスコピル基であつて、該トロパニル及びスコピル基はフタラゾンのアミド性窒素原子と直接該トロパニル又はスコビル基の環炭素原子を介して結合し、一方、前記ピロリジニル、ビペリジル、パーヒドロアゼピニル又にキヌクリジル残基はフタラゾンのアミド性窒素原子と直接に又はアルキレン鎖Ｘ（上記において好ましいものとしてあげたもの）を介して結合しているような化合物である。
式１の化合物及びその生理学上許容し得る酸付加塩のうち、最も好ましい化合物群は式中のＲ1が水素、弗素、塩素又は臭素原子、又はメトキシ、エトキシ、メチル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、ｍが１又は２であり、ｐが０であり、そして<省略>が、Ｎ－メチルパーヒドロアゼビニル、トロパニル又はキヌクリジル基、特にＮ－メチルパーヒドロアゼビニル－(4)、トロパニル－(3)又はキヌクリジル－(3)基であるような化合物、なかんずく式中のＲ1がｐ－クロロ又けｐ－フルオロ原子であり、そして<省略>がＮ－メチルパーヒドロアゼビニル－(4)基である化合物からなる。すなわち、これらベンジルフタラゾン誘導体の結合ベンゼン環は非置換であり、前記パーヒドロァゼビニル、トロパニル又はキヌクリジル残基はフタラゾン核のアミド性窒素原子と直接結合している。
式１の新しい塩基性置換ベンジルフタラゾン誘導体及びその生理学上許容しうる酸付加塩の製造方法は、
(A) 式Ⅰ
<省略>
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは式Ⅰにおける定義を有する）で表わされる化合物又ほその反応性誘導体を式Ⅲ
<省略>
（式中、Ｘ、ｐ及び<省略>は式Ⅰにおける定義を有する）で表わされるヒドラジン化合物と反応させるか、
(B) 式
<省略>
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは式Ⅰにおける定義を有し、基<省略>はその窒素原子が水素により置換されているピロリジニル、ビペリジルまたはバーヒドロアゼビニル基である）で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させるか、又は
(C) 式Ⅳ
<省略>
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは式１における定義を有する）で表わされる化合物を式Ⅴ
<省略>
（式中Ｑはアミド窒素原子の置換のにその電子ダブレツトと共に開裂される原子又は基、例えばハロゲン原子、スルホン酸エステル基などを表わし、Ｘ、ｐ及び<省略>は式Ⅰにおける定義を有する）で表わされる化合物と反応させ、そしてこのようにして得られるベンジルフタラゾン誘導体を所望により適当な酸を用いて生理学上許容しうる酸付加塩に変えるか又は得られるこれらベンジルフタラゾン誘導体の塩を遊離の塩基に変えることを特徴とする。
式Ⅱで表わされるカルボン酸の反応性誘導体の例としては、特に酸ハロゲニド、エステル又は無水物があげられる。前記ベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸又はそのハロゲニド、エステル、又は無水物に代えて使用してもよい。式Ⅱで表わされる化合物の反応性誘導体のその他の例としては、式Ｘ
<省略>
又は式Ⅱ
<省略>
（上記式Ｘ及びⅩⅠにおいて、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは式Ⅰにおける定義を有し、Ａは素原子であるか又はイミノ基であり、またＲ3はハロゲン、ＮＨ2、ＡｒＮＨ、ＯＨ、アルコキシ基などである）で表わされる不飽和又は飽和のフタライド化合物又はフタルイミジン化合物がある．このタイプの化合物の他の例としては、式ⅩⅢ
<省略>
（式中、Ｒ1、Ｒ2ｍ及びｎは式Ⅰにおける定義を有する）で表わされる化合物がある。これら化合物を式Ⅲで表わされる化合物との反応に付すと、式Ⅱで表わされるベンゼン－Ｏ－ケトカルボン酸の誘導体が得られる。
上記Ａ方法は、通常の溶媒及び助剤の存在下又は不在下に約１８０℃までに高められた温度にて酸性ｐＨ～アルカリ性ｐＨに亘るｐＨ域にて行なわれる。
有用な溶媒としては、例えば水、アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリジン、トリエチルアミン、炭化水素類などがある。有用な助剤としては、かかる反応に慣用される塩基類、酸類及び縮合剤などがある。
前記Ｂの方法は、通常のアルキル化剤例えばギ酸、ＮａＢＨ4、水素などの還元剤の存在下のホルムアルデヒド、並びにジメチルサルフエートとＫ2ＣＯ3、アルキルハロゲニド類、ジアゾメタンなどを用いて行なわれる。
式Ⅴで表わされるアルキル化剤との反応を行なう場合には、既知のサイクルアンモニウム転位(cyclammonium rearrangement)が生起し、環の大きさが変わる場合がある。
式Ⅰの化合物及びその酸付加塩は大部分フタラゾン核のアミド性窒素原子に、直接又はアルキレン基を介して連絡する環状塩基性基の炭素原子について光学的に活性である。そのラセミ体は、自体既知の方法で光学対掌体に分割してもよい。
本発明による化合物には、ヒスタミン分解作用がある。本化合物の特徴は非経口的、及び就中経口的適用において極めて高活性を有することである．更に、本化合物はこの高活性を長時間に亘つて生じる。この活性はモルモツトにおけるビスタミンエアロゾール試験又は人間における障害（この障害はヒスタミン又はヒスタミン放出体によりひきおこされる）試験(Quaddel－Test)において示すこともできる．
モルモツトにおいて．ヒスタミン分解作用をヒスタミンエアロゾール試験により試験した．各々体重３００～７００ｇのバーブライト(Pirbright)系モルモツトを試験した．これら動物にヒスタミンジハイドロクロリドの水性溶液のエアロゾール（濃度４mg／ml）を吸入させる。未処理動物においては、この吸入により２分以内に重篤な呼吸困難（重な呼吸短縮、横転）が生じる。ヒスタミン分解活性を測定するために供試化合物を８～１０匹の群に皮下又は経口投写する。次に、それら供試動物を種々の時間に亘り前記ヒスタミンエアロゾールを用いて処理する．それら供試動物が重篤な呼吸困難（横転）を示すことなく１０分間のエアロゾール吸入に耐えた場合にそれらは保護されたものとされる。
試験結果の評価のため、投薬量対数と保護頻度との間の関係からプロビツト分析により平均有効投薬量（ＤＥ５０mg／kg）を決定する。
化学構造上本発明化合物に類似し、したがつて比較試験として用いた化合物は、４－ベンジル－２－（２－ジメチルアミノエチル）－１－（２Ｈ）－フタラジノン（商品名．Ａｈanon、独国特許第１０４６６２５号明細書参照、表Ⅰ及びⅡの化合物Ａ）．及び高活性のヒスタミン分解剤として知られるβ－ジメチルアミノエチル－（４－クロロ－α－メチルーベンズヒドリル）ーエーテル（一般名クロロフエノキサミン、アルツナイミツテルホルシユング４巻、１８９頁(1954)、アルツナイミツテルホルシユング４巻、２６２頁(1954)参照、表Ⅰ及びⅡの化合物Ｂ）である。
本発明による生成物と、比較用生成物であるＡ及びＢとの間の差異は供試化合物を供試動物に経口投与し、そして供試動物を８時間後にヒスタミンエアロゾール処理した場合に特に明瞭である．０.０２１５mg／kgの４－（ｐ－フルオロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルパーヒドロアゼビニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン又は0.215mg／kgの４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼビニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノシ又は４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔キヌクリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フクラジノンを適用した場合には各群８～１０匹のうち、１匹としてヒスタミンエアロゾール処理後呼吸困難及び横転を示さなかつた．これとに極めて対照的に両比較用化合物をその投薬量の１０～１００倍投与した場合（２.１５mg／kg）、化合物Ａの場合は１０匹中９匹、また化合物Ｂの場合は１０匹中１０匹が依然、極めて重篤な呼吸困難及び横転を示した．
表Ⅰ：ヒスタミンエアロゾール試験によるヒスタミン分解的活性（モルモツト）（エアロソール処理の１時間前に供試化合物を皮下投与）
実施例番号 DE50〔mg／kg〕 相対的活性(Aの活性－1.00)
3 0.0062 17.7
6 0.011 10.0
7 0.0071 15.5
9 0.045 2.44
10 0.031 3.55
11 0.035 3.14
12 0.022 5.00
19 0.016 6.88
24 0.027 4.07
28 0.059 1.86
30 0.026 4.23
33 0.016 6.88
34 0.019 5.79
Ａ 0.11 1.00
Ｂ 0.11 1.00
表Ⅱ：ヒスタミンエアロゾール試験によるヒスタミン分解的活性（エアロゾール処理の２及び８時間前に供試化合物を経口投与）
実施例番号 DE50〔mg／kg〕 ２時間 ８時間 相対的活性(Aの活性－1.00) ２時間 ８時間
9 0.16 0.49 19.4 13.1
10 0.037 0.029 83.8 221.0
19 0.010 0.011 310.0 582.0
24 0.087 0.052 35.6 123.0
28 0.20 0.28 15.5 22.9
30 0.038 0.35 81.6 18.3
Ａ 3.1 6.4 1.00 1.00
Ｂ 0.52 6.2 5.96 1.03
本発明による化合物のヒスタミン分解作用は、比較用供試化合物Ａ及びＢのそれよりも実質的に高い。皮下投与の場合にはその相対的活性は比較用供試化合物のそれよりも約１７.７倍高い（実施例番号３参照）。その活性は経口投与の場合に特に明らかである（表Ⅱ参照）。その活性は供試化合物Ａの活性に比べて２時間試験においては１６～３１０倍高く、また８時間試験においては１３～５８２倍高い。この８時間試験は、本発明方法による化合物が極めて高い経口活性を有し、しかも該活性が長時間に亘つて生ずることを明瞭に実証している。
本発明による化合物は薬用製剤中の活性成分として用いられ、また通常の形態例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬、点滴薬、軟膏、クリーム及び注射薬などとして投与することもできる。本化合物は特に種々の形のアレルギーの処置に用いられる。すなわち、本化合物は人の気管支ぜんそくの処置、皮膚及び粘膜の疾患例えばじんましん、クインケ浮腫（Quincke's edema）、掻痒症、湿疹、枯草熱（花粉症）、血管運動神経性鼻炎などの処置に有効に用いられる。一般に本化合物はかかる治療においては患者１人当り、１日当り0.4～4mgの投薬量で投与される。前記アレルギー性疾患の症状は一回投与の場合２４時間までの間有効に軽滅することもできる。他の杭ヒスタミン薬に比べて極めて迅速にかつ長時間に亘つて生じる人間に対する本発明化合物の効果はヒスタミン放出体〔Med.Welt.17NF、２７９４(1966)参照〕により人工的に生ぜしめた障害の大きさの軽滅において特に良好に示すこともできる。本発明による化合物はそのまま用いてもあるいは抗ヒスタミン製剤に慣用される他の活性成分と組合わせて用いてもよい。この点に関しては、それらの最少投薬量が極めて有益である。次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。最終生成物の構造は元素分析及び赤外及びNMRスペクトルにより確認した。
実施例 １.
４－ベンジル－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(3)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン１０.３ｇのフエニルアセトフエノン－ｏ－カルボン酸及び６１ｇのヒドラジンサルフエートを、水１００cc中にＮaＯＨ３.６ｇを溶解した溶液に溶解する。その溶液を２時間加熱沸謄する。沈澱を吸引〓過し、水洗し、乾燥する。このようにして得られる９.２ｇの４－ベンジル－１－（２Ｈ）－フタラジノンを、無水アルコール２５０ccに金属カリウム１.４ｇを溶解した溶液に添加する。得られる混合物を３０分加熱沸謄する。そのアルコールを留去する。１０.６ｇのカリウム塩が得られる。
ジメチルホルムアミド１００cc中の３－ヒドロキシメチル－Ｎ－メチルピロリジンのトシルエステル１２４ｇ、及び４－ベンジル－１－（２Ｈ）－フタラジノンのナトリウム塩１０.６ｇを１００℃にて１時間加熱する。その溶媒を回転蒸発器内で分離しその残留物を水で磨砕する。その不溶物をエーテルに溶解し、そのエーテル性溶液を希塩酸抽出する。その酸性抽出液を水性水酸化カリウム溶液添加によりアルカリ性にする。その分離した油状生成物をエーテルに溶解し。そのエーテル性溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。そのエーテルを蒸発すると１１ｇの塩基が得られる。そのフマレートは－水和物として晶析する。融点１２９～１３２℃。
実施例 ２
４－べンジル－２－｛２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(2)〕－エチル）－１－（２Ｈ）－フタラジノン
１３３ｇのフエニルアセトフエノン－ｏ－カルボン酸及び７.９ｇのヒドラジンサルフエートを水１５０cc中の４.７ｇのＮａＯＨと共に加熱する。実施例１に記載した如く１１.９ｇの４－ベンジルー１－（２Ｈ）－フタラジノンを回収する。この化合物を実施例１に記載した如くに無水アルコール３００ccに１.９ｇの金属カリウムを溶解した溶液との反応に付し、４－ベンジル－１－（２Ｈ）－フタラジノンのカリウム塩１３.７ｇを得る。
ジメチルホルムアミド２５cc中に８.９ｇの２－（２－クロロエチル）－Ｎ－メチルピペリジンを溶解した溶液を、ジメチルホルムアミド１５０cc中に４－ベンジル－１－（２Ｈ）－フタラジノンのカリウム塩１３７ｇを溶解した溶液に１００℃にて滴加する。得られる溶液を２時間さらに撹拌する。その溶媒を留去し、残留物を水処理する。不溶性生成物をエーテルに溶解し、そのエーテル性溶液を希塩酸抽出し、その酸性抽出液を冷却しつつ水性水酸化カリウムを添加することによりアルカリ性にする。分離する抽を再度エーテルに溶解し、そのエーテル性溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。エーテル性塩酸を滴加することにより４－ベンジル－２－｛２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(2)〕－エチル｝－１－（２Ｈ）ーフタラジノンの塩酸塩が沈澱する。すなわち１４ｇの該塩酸塩が得られる。再結晶後この塩酸塩は２０１～２０３℃にて融解する。
実施例１及び２に記載した如くに下記の化合物を製造した。
３. ４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩。融点２０５～２０７℃。
４. ４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(2)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩水和物。融点９０℃以上。
５. ４－ベンジル－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(3)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩水和物。融点７７℃以上（分解）。
６. ４－（ｐ－メチルペンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩水和物。融点１２６～１２８℃。
７. ４－（ｐ－メトキシペンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)－メチル〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点１１１～１１４℃。
８. ４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（１－〔Ｎ－メチルピペリジル－(2)－エチル）－１－（２Ｈ－フタラジノンクエン酸塩。融点１０３～１０５℃。
実施例 ９.
４－ベンジル－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼビニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
トルエン２０cc中に８ｇの４－クロロ－Ｎ－メチルーバーヒドロアゼビンを溶解した溶液を無水トルエン２５０cc中の４－ベンジル－１－（２Ｈ）－フタラジノンのカリウム塩１３.７ｇの懸濁液に４０℃にて激しく撹拌しつつ滴加する。加熱を徐徐に続けて沸謄させた後、もう５時間還流を続ける。その溶媒を回転蒸発器内で分離し、その残留物を水洗する。不溶性油状生成物をエーテルに溶かし、そのエーテル性溶液を希塩酸抽出する。その酸性抽出液を水性水酸化カリウムの添加によりアルカリ性にし、分離する油を再度エテルに溶かす。そのエーテル性溶液を無水Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発させると３２ｇの粗製生成物が得られる。この生成物をそのフマール酸塩にして再結晶すると４－ベンジル－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンのフマール酸塩水和物が得られる。融点１５６～１６０℃。
更にその母液から４－ベンジル－２－｛２－〔Ｎ－メチルーピロリジニル－(2)〕エチル｝－１－（２Ｈ）－フタラジノンを回収してもよい。
実施例 １０.
４－（ｐ－クロロベンジル）－１－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
３０.６ｇのｐ－クロロベンジルアセトフエノン－ｏ－カルボン酸及び１６ｇのヒドラジンサルフエートを水２５０cc中のＮａＯＨ９.４ｇと共に加熱する。洗浄及び乾燥後４－（ｐ－クロロベンジル）－１－（２Ｈ）－フタラジノン２.７ｇが得られる。
２－（２－クロロエチル）－Ｎ－メチルピロリジン塩酸塩２０ｇを水２０cc中にＮａＯＨ４.４ｇを溶解した溶液に添加する。この溶液を７０℃に加熱し、既に得た２７ｇの４－（ｐ－クロロベンジル）－１－（２Ｈ）－フタラジノンと４０ccの５０％ソーダライ（soda lye）との７０℃に加熱された混合物に滴加する。その混合物をこの温度に保ち、さらに１時間加熱する。冷却及び水による希釈後不溶性物質を分離し、塩化メチレンに溶解する。その溶液を希塩酸抽出し、その酸性抽出液を水性水酸化カリウムの添加によりアルカリ性にする。分離した油を再度塩化メチレンに溶解し、その溶液を乾燥し、蒸発させる。粗製最終生成物が理論の９０％を越える収率で得られる。それを塩に変え、再結晶により精製する。この４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼビニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンの塩酸塩は２２５～２２９℃にて融解する。
〓液からは再結晶により４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)〕－エチル）－１－（２Ｈ）－フタラジノンを回収することもできる。
実施例９及び１０に記載した如くに下記の化合物を製造した。
11．４－（ｐ－メチルベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点１９９～２０３℃。
12．４－（ｐ－メトキシベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点２０３－２０５℃。
13．４－（３、４－ジメトキシベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点１１８～１２０℃。
14．４－（２－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩。融点１９８～２００℃。
15．４－（３－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点７７～７８℃。
16．４－（ｐ－クロロベンジル）－６、７－ジメトキシ－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点２８６～２９０℃。
17．４－（２、４－ジクロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩。融点２０７～２１１℃
18．４－（ｐ－ジメチルアミノベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩。融点１７７～１８２℃。
19．４－（ｐ－フルオロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点２１１～２２０℃。
20．４－（ｐ－プロモベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩。融点２１５～２２０℃。
21．４－（ｐ－アセトアミノペンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン硫酸塩水和物。融点２７５～２７８℃。
22．４－（ｐ－アミノベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンジ塩酸塩水和物。融点２７０～２７７℃。
23．４－（ｐ－ヒドロキシベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩水和物。融点２６０～２６６℃。
実施例 ２４.
４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔キヌクリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
ｐ－クロロフエニルアセトフエノシ－ｏ－カルボン酸５.５ｇを３０ccの２Ｎソーダライ及び３０ccの水に溶解する。そこへ４.３ｇの３－キヌクリジルーヒドラジンジ塩酸塩を添加し、その混合物を窒素雰囲気下に３時間加熱沸謄させる。冷却すると極めて粘い赤色油が分離するが、これはスクラツチすると晶析する。その固体物質を〓過し、水洗し、再結晶する。４４ｇの４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（キヌクリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンが得られる。この生成物は１８１～１８２℃にて融解する。
実施例 ２５.
４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
１１ｇのｐ－クロロフエニルアセトフエノン－ｏ－カルボン酸をエチルアルコール１２０ccに溶解する。そこへ８ｇのＮ－メチルピペリジル－(4)－ヒドラジンジ塩酸塩の溶液を添加し、その混合物を窒素雰囲気下に８時間加熱沸謄させる。そのアルコールを留去し、その残留物を希ソーダライ処理する。不溶性の油性生成物をクロロホルムに溶解し、そのクロロホルム溶液を洗浄、乾燥する。蒸発すると８.４ｇの前記フクラジノン塩基が得られる。そのフマール酸塩は１９１～１９３℃にて融解する。
実施例２４及び２５に記載した如くに下記の化合物を製造した。
26．４－ベンジル－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン水和物。融点１０６～１１０℃。
27．４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔１、３－ジメチルーピペリジル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩。融点２１９～２２１℃。
28．４－（ｐ－クロロペンジル）－２－〔トロパニル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩水和物。融点２７０～２７４℃。
29．４－ベンジル－２－（２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)〕－エチル）－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩水和物。融点９５～９９℃。
30．４－ベンジル－２－〔キヌクリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩水和物。融点２３３～２３５℃。
31．４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(2)〕エチル）－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩。融点２２０～２２４℃。
32．４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点１１７～１２０℃。
33．４－（ｐ－メトキシベンジル）－２－〔キヌクリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩。融点２３６～２３７℃。
34．４－（ｐ－フルオロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点９０～９３℃。
35．４－（ｐ－メチルベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピロリジニル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点９６～９８℃。
36．４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔ノルトロパニル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩。融点３２０℃。
37．４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔パーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンフマール酸塩。融点：分解。
実施例 ３８.
４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
１.０ｇの４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（パーヒドロアゼピニル－(4)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノンを１０ｇの４０％水性ホルムアルデヒド溶液及び１１.６ｇのギ酸と共に５時間加熱する。この溶液を蒸発させ、その残留物を希ソーダライ処理する。不溶性物質をクロロホルムに溶かし、そのクロロホルム溶液を乾燥、蒸発させる。その残留物をエーテルに溶かす。エーテル性塩酸を添加することにより０.８ｇの塩酸塩が沈澱する。アルコールから再結晶後その化合物は２２５～２２９℃にて融解する。
この化合物は実施例１０により得られた最終生成物と同一である。
実施例３８に記載した如くに下記の化合物を製造した。
39．２－〔Ｎ－メチルーパーヒドロアゼピニル－(4)〕－４－（ｐ－トリフルオロメチルベンジル）－１－（２Ｈ）－フタラジノン。
実施例 ４０.
４－（ｐ－クロロベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン
４.９ｇの３－〔４－（ｐ－クロロベンジル）－１－オキソーフタラジニル－(2)〕－１－メチルピリジニウム沃化物を、触媒としてのＰ1Ｏ2の存在下８０℃及び１００気圧の水素圧にて７時間エチルアルコール３００cc中の水素添加反応に付す。その触媒を〓過し、アルコールを留去する。残留物を希ソーダライ処理し、不溶性物質を塩化メチレンに溶かす。その塩化メチレン溶液を水洗し、カリ上で乾燥する。溶媒を留去し、固体残留物を６０～７０％エチルアルコールから再結晶する。収量は２５ｇであり融点は１５４～１５６℃である。
実施例４０に記載した如くに下記の化合物を製造した。
41．４－（ｐ－メチルベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点１３７～１３９℃。
42．４－（ｐ－メトキシベンジル）－２－〔Ｎ－メチルピペリジル－(3)〕－１－（２Ｈ）－フタラジノン。融点８７～９３℃。
物件目録
左記医薬品
記
商品名 アゼピット錠１mg
別紙 ２
大洋薬品方法
４－（ｐ－クロロフェニル－ｔ－ブトキシカルボニルメチル）－２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－１（２Ｈ）－フタラジノン（Ⅱ）を酢酸中還流下反応させ、４－（ｐ－クロロベンジル）－２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－１（２Ｈ）－フタラジノン（Ⅰ）とした後、塩酸で処理し塩酸アゼラスチンを得る。
別紙 ３
<省略>
遼東化学方法
１－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ヒドラジン２塩酸塩（Ⅲ）と無水フタル酸（Ⅳ）を水酸化ナトリウム水溶液中で反応させ、２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１（２Ｈ）－フタラジノン塩酸塩（Ⅵ）を得る。得られたⅥをオキシ塩化リン中で還流下反応させ、４－クロロ－２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－１（２Ｈ）－フタラジノンとした後、ｐ－クロロフェニル酢酸ｔ－ブチルエステル（Ⅴ）とジメチルホルムアミド中で反応させ、４－（ｐ－クロロフェニル－ｔ－ブトキシカルボニルメチル）－２－（ヘキサヒドロ－１－メチル－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－１（２Ｈ）－フタラジノン（Ⅱ）を得る。
別紙 ４
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別紙 ５
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特許公報
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